I. Materialsystem
Ved produksjon av aseptiske medikamenter er kvalitetsattributtene til hvert materiale (råvarer, vann til injeksjon, emballasjematerialer som kommer i direkte kontakt med legemidlet) knyttet til nøkkelkvalitetsegenskapene til sluttproduktet. Prosedyrene for mottak, ventende inspeksjon, prøvetaking, inspeksjon, frigjøring, lagring, distribusjon og bruk av produksjonsmaterialer til bedriften bør kontrolleres for å bekrefte deres anvendelighet. For prøvetakingskrav, se prøvetakingsvedlegget til GMP (endret i 2010). Materialsysteminspeksjoner bør fokusere på sterile og/eller innkjøpte materialer uten pyrogen.
Områder av spesiell bekymring for et aseptisk produktmaterialstyringssystem inkluderer:
1. Vannsystem
Vann til injeksjon er en del av mange sterile produkter. Vann til injeksjon brukes også til depyrogenering (eller endotoksin) og rengjøring av utstyr og gummiplugger.
(1) Observere og forstå elementene i vannproduksjonssystemet og distribusjonssystemet.
(2) Vurder as-built tegningene av vannsystemet, se etter lekkasjer, rørledningshelling (ved å sjekke aksonometriske tegninger og helningsvinkler), blindveier, ikke-sanitært utstyr i distribusjonssystemet, etc.
(3) Vurder hvordan man kan etablere mikrobielle varslingsgrenser og korrigeringsgrenser.
(4) Evaluer prøvetakingspunkter, prosedyrer, frekvens og testing.
(5) Gå gjennom prosedyrer for forebyggende vedlikehold og kalibrering av kritisk utstyr, inkludert prosedyrer for planlegging og fornyelse av utstyr.
(6) Kontroller de originale dataene for å bekrefte at arbeidet ovenfor er fullført i henhold til prosedyren.
(7) Sjekk og observer rutinemessig overvåking av vannsystemet (online TOC og konduktivitet).
(8) Sjekk trenddata for kjemiske, mikrobiologiske og bakterielle endotoksin-tester.
(9) Sjekk undersøkelser for resultater ved eller over varslings- og korrigeringsgrensene.
2. Ren damp
Ren damp brukes hovedsakelig til fuktig varmesterilisering og andre prosesser, som sterilisering av utstyr og rør, med direkte kontakt med utstyr eller gjenstandsoverflater, eller kontakt med andre gjenstander som kan påvirke produktkvaliteten. Når ren damp kondenseres, må den oppfylle kravene til vann for injeksjon, og samtidig er det nødvendig å overvåke ikke-kondenserbar gass, overhetingsverdi, tørkeverdi og andre gjenstander.
3. Prosessgass
Kontroll av prosessgass og relatert utstyr kan kontrolleres i forbindelse med anleggs- og utstyrssystemer. Spesiell oppmerksomhet bør rettes mot kontroll av prosessgassterminalfiltreringstrinn og testing av filterintegritet, inkludert inerte gasser som brukes for å beskytte produktet.
4. Materialer
Nivået av mikrobiell forurensning av materialer bør minimeres. Når det er nødvendig, bør kvalitetsstandardene for materialer inkludere mikrobiell grense, bakteriell endotoksin eller pyrogeninspeksjon.
(1) Engangs gummiplugg
Produsenter av preparater som bruker engangs gummiplugger bør gjennomføre strenge revisjoner av gummipluggleverandører og legge til endotoksin og synlige merkelige ting inspeksjonsartikler til internkontrollens kvalitetsstandarder.
(2) Mikrobiell og bakteriell endotoksindeteksjon av materialer
Evaluer selskapets materialstyringssystem for å avgjøre om det skal etableres og rettferdiggjøre standarder for mikrobiell eller bakteriell endotoksintesting. Gjennomgå testdata for å bekrefte at materialer oppfyller standarder. Hvis standarden ikke oppfylles, må du bekrefte om det er utført en undersøkelse for å fastslå årsaken og iverksette korrigerende tiltak.
(3) Standard bekreftelse av emballasjematerialer i direkte kontakt med legemidler
De fysiske og kjemiske egenskapene til emballasjematerialer som kommer i direkte kontakt med farmasøytiske produkter er avgjørende for steriliteten og stabiliteten til sluttproduktet. Noen emballasjematerialer som kommer i direkte kontakt med farmasøytiske produkter virker like (farge og størrelse), men er laget av ulike materialer eller har ulike overflatebehandlinger, som silikoniserte gummiplugger og Type I glass ammoniumsulfidbehandling. Derfor bør de relevante evalueringsprosedyrene for virksomheten kontrolleres for å sikre at emballasjematerialer som kommer i direkte kontakt med farmasøytiske produkter alltid oppfyller de aktuelle standardene.
Fullstendigheten av emballasjematerialer som direkte kommer i kontakt med legemidler er svært viktig for sterile produkter, så det er også nødvendig å sjekke om selskapet har verifisert riktigheten av materialet og størrelsen på emballasjematerialer som direkte kommer i kontakt med legemidler gjennom testing.
(4) Integritet av emballasjematerialer i direkte kontakt med narkotika
Utilstrekkelig forsegling av beholderforseglinger kan føre til produktforurensning. Derfor er integriteten til emballasjematerialer som kommer i direkte kontakt med farmasøytiske produkter avgjørende for å sikre at produktene forblir sterile under transport, lagring og bruk. Tester og studier for å evaluere integriteten til alle sterile produktemballasjematerialer som kommer i direkte kontakt med legemidler, bør minimum omfatte:
①Kontroller at alle innkommende beholder-forseglinger oppfyller standardene, inkludert spesifikasjoner og dimensjoner.
② Bekreft at det tilsvarende forskningsarbeidet fullt ut simulerer steriliseringsprosessforholdene, inkludert de verste forholdene ved prosessering og lagring.
③Bekreft at en passende prøve er brukt for verifikasjonstesten. For eksempel, for sluttsteriliserte produkter, bør de valgte testprøvene ha gjennomgått det angitte maksimale antallet steriliseringer.
④Følsomheten til testen er beskrevet i detalj.
⑤Beholder-forseglingens integritet bør demonstreres ved verifisering som en del av stabilitetsstudieprogrammet (som kan erstattes av sterilitetstesting) og bør dekke utløpsdatoen til produktet.
(5) Materialoverføring
Emballasjematerialer som kommer i direkte kontakt med produktet bør følge den enkleste ruten under leveringsprosessen med rengjøring, sterilisering og bruk. Emballasjematerialer som kommer i direkte kontakt med produktet under leveringsprosessen bør forsegles og lagres på en måte som unngår sekundær forurensning. Materialoverføringsprosessen må ta hensyn til overføringsmetoden for å forhindre sekundær forurensning, for eksempel: overføring i henhold til spesifisert driftsprosess, pakkemetode og tilsvarende tiltak, lagringstid, etc.