21. Kan jeg spørre testmetode for nivå av forurensning og varmebestandighet (D-verdi) av mikroorganismer før sterilisering?
Svar: nivået av mikrobiell forurensning blir vanligvis fanget opp ved membranfiltrering, og deretter overført til overflaten av fast medium, dyrket og talt. Filtreringsvolumet og avskjæringsantallet av mikroorganismer bør betales for å sikre tilstrekkelig deteksjonshastighet (tilstrekkelig filtreringsutbytte) og tellbarhet (for mange oppfangede mikroorganismer til å kunne telles).
22. Hvordan beregne mengden inokulasjon etter D-verdi?
Ni er inokulasjonstall av termotolerante sporer med biologisk indikator; Ingen er grense for kontaminerte mikroorganismer før sterilisering; Do er maksimalt tillatt D-verdi for forurensede mikroorganismer; Di er D-verdien til bio-indikator termotolerante sporer.
23. For de endelige steriliserte produktene etter restsannsynlighetsmetode, hvis mikroorganismen i hver batch er begrenset før sterilisering, og grensetestingstiden er 72 timer, mens den faktiske kontinuerlige produksjonssyklusen er mye kortere enn 72 timer, er testresultatet kun en referanse til aseptisk garantinivå for sterilisert produkt?
Svar: Det er åpenbart at testresultatet av innhold av mikroorganismer før sterilisering ligger langt etter produksjonsprosessen og ikke er beregnet på mellomkontroll av gjeldende produktparti.
Betydningen av inspeksjonen: for det første å evaluere aseptisk sikkerhet for denne batchen av produkter; for det andre, etter å ha akkumulert data om mikrobielt innhold for mange partier før sterilisering i lang tid, kan den mikrobielle kontamineringsstatusen til hver prosess i produksjonssystemet før sterilisering evalueres fullstendig, for å indikere om produksjonssystemet effektivt kan kontrollere mikrobiell kontaminering ved en godt nivå og om det må forbedres.
24. Kan jeg spørre om metode for å studere arter og mengde mikroorganismer? Nødvendig utstyr? Hvis restsannsynlighetsmetoden blir tatt i bruk, er det nødvendig å bestemme nivået av mikroorganismer i produksjonsprosessen, og hvor mye vil kostnaden øke hvis den introduseres? Som en stor infusjonsprodusent, bør det etableres et spesielt mikrobiologisk laboratorium for å oppdage nivået av mikrobiell kontaminering før sterilisering med restsannsynlighetsmetode?
Svar: Graden av mikrobiell kontaminering-det vil si at mengden kan undersøkes i henhold til testmetoden for mikrobiell grense i farmakopéen; mikroorganismearter kan identifiseres på sin side fra følgende aspekter:
1) Observer kolonimorfologien gjennom det blotte øye;
2) Mikroskopisk morfologi og bevegelighet;
3) Generell biokjemisk test: gramflekk eller 3 prosent KOH-test;
4) Biokjemisk identifikasjon (det vil si API-test) for å identifisere arter
Ved bruk av restsannsynlighetsmetode, bør mikrobiell kontamineringsnivå av produktet før sterilisering påvises, inkludert koketest av kontaminerte bakterier (f.eks. 100 grader, 15 minutter) og mikrobieltall.
Mikrobiologisk laboratorium er avgjørende for injeksjonsprodusenter, og dets grunnleggende funksjoner bør inkludere mikrobiell grensetest av råmaterialer og hjelpematerialer, mikrobiell kontamineringstest før sterilisering, produktaseptisk test, bakteriell endotoksintest, dynamisk inspeksjon av produksjonsmiljø (telling av luftpartikler, flytende bakterier) og sedimenterende bakterier). Kvalifiserte laboratorier kan også utføre følgende arbeid: identifikasjon av mikroorganismer (det anbefales at sentrallaboratoriet i gruppen utfører API-identifikasjon), kalibrering av biologiske indikatorer (det vil si D-verdibestemmelse, det foreslås at sentrallaboratoriet for foretaksgruppen utfører dette arbeidet).
25. Er det nødvendig å verifisere steriliseringsprosessen for over-steriliseringsmetode? Hva er forskjellen mellom produktforsknings- og utviklingsprosess og verifisering i den faktiske produksjonen av gjenværende sannsynlighetsmetode?
Svar: selvfølgelig kreves verifisering. Artikkel 83 i EU CGMP-vedlegg: alle steriliseringsprosesser bør verifiseres. Restsannsynlighetsmetode er utformingen av steriliseringsprosessen, som i seg selv må verifiseres og bekreftes.
26. Er over-drapsmetoden sikkert at det ikke er behov for mikrobielle utfordringstester?
Svar: Konnotasjonen av over-drepningsmetode er at antall mikroorganismer i produktet reduseres med 12 logaritmer, og mikrobiell utfordringstest er å bevise at gjenværende sannsynlighet for mikroorganismer ikke er mer enn 10- 6, så overdrepende metode kan ikke utføre mikrobielle utfordringstester.
27. Er det endelige steriliserte produktet underlagt separat utstyrsverifisering for hver sort som søkes om registrering? Er det mulig å verifisere utstyr bare én gang og andre varianter kan være i vanlig bruk? Kan utstyrsverifikasjonsdata ikke legges til sortsverifiseringsdata, men kun for arkivreferanse?
Svar: Det endelige steriliseringsproduktet trenger ikke å verifiseres separat for hver sort som søkes om registrering. Hvis den registrerte sorten bruker samme eller lavere steriliseringsbetingelser, kan utstyrsverifiseringen kun utføres under forutsetning av høyere temperatursterilisering; utstyrsverifiseringsdata for steriliseringsforhold for sorten bør også vedlegges verifikasjonsdata for sorten.
28. Kan steriliseringsprosessen av ikke--oppløsningsdoseringsform, semi-fast eller pulverinjeksjon beregne en verdi som ligner på F0? Kan du beregne SAL? Hva er den spesifikke bestemmelsen?
Svar: Kan ikke, men kan beregne SAL. Se beslutnings-treet for valg av steriliseringsprosess i EU.
29. Angående fyllingstest av kulturmedium, om det er verifisert for produksjonslinje eller for de deklarerte produktene (hvert produkt må fylles i tre batcher for verifisering), kan jeg spørre?
(1) Kan produksjonslinjeverifisering erstatte fyllingstest av deklarert produkt (lignende varianter)?
(2) Hva slags medium vil du ha, tioglykolat og modifisert Martin?
(3) Om det kreves tre partier med fylletester for forskjellige emballasjespesifikasjoner ved GMP-inspeksjon?
Svar: (1) Den simulerte fyllingstesten av kulturmedium bør utføres i henhold til forskjellige produkter, emballasjespesifikasjoner og emballasjeformer. For eksempel, hvis produktet er pulverinjeksjon, vil den simulerte fyllingstesten av medium vanligvis fylle flytende medium først, og deretter fylle aseptisk pulver av simulert produkt (som PEG aseptisk pulver); hvis aseptisk injeksjon eller fryse-tørket pulver injeksjon, trenger bare å fylle flytende medium; hvis emballasjespesifikasjonene er 2ml, 5ml, 10ml, selv om det samme produktet må utføre sin egen mediumsimuleringsfyllingstest. Hvis emballasjen er i form av hetteglass eller andre former (som forhåndsfylte sprøyter, ampuller), bør simulerte fylletester av kulturmedium utføres på grunn av bruken av forskjellige produksjonslinjer.
Diana
(1) I det spesifikke arbeidet, tatt i betraktning at mediumsimuleringsfyllingstesten faktisk er en systematisk verifisering av hele produksjonslinjen, inkludert produksjonsutstyr, miljø og personelldrift osv., dersom mediumsimuleringsfyllingstesten utføres med den dårligste tilstand, det vil si at flasken er størst, fyllingshastigheten er den tregeste, personellet er mest, tiden er lengre enn normal produksjonstid, etc., så kan middelsimuleringsfyllingstesten for hvert produkt, hver spesifikasjon kan også utføres uten behov; hvis det ikke er den verste tilstanden, skal den utføres tilstand, den skal utføres i henhold til produktet,.
(2) Bredt-medium brukes vanligvis for å fremme veksten av gram-positiv, negativ, gjær og mugg, slik som soyabønne-tryptonmedium, og anaerobt medium brukes kun under spesielle omstendigheter.
(3) Bare på tidspunktet for den første verifiseringen, krever hver spesifikasjon tre påfølgende vellykkede mediumsimuleringsfylletester, etterfulgt av to påfølgende ganger i året og ett parti med mediumsimuleringsfylletester hver gang.
30. Er det mulig å observere den aseptiske effekten av filteret i prosessen med desinfeksjon og installasjon i mediumfyllingstesten, etter sterilisering av mediet, før fylling og deretter filtrering gjennom filtermembranen?
A: medium fyllingstest er en undersøkelse av graden av aseptisk sikkerhet for alle trinn, inkludert aseptisk filtrering. Det anbefales at mediet tilberedes og brukes direkte i aseptisk filtrering og påfølgende fyllingsprosesser. I praksis bør man være oppmerksom på å forhindre at uløselige partikler blokkerer filteret.
31. Hvor mange partier med middels fyllingstester blir re-validert to ganger i året hvert år?
A: For den årlige revalideringen av et produkt er vanlig praksis å gjennomføre middels fyllingstester to ganger i året, hver batch.
32. Den sterile dyrkingstiden for 2005-utgaven av den kinesiske farmakopéen er endret til 14 dager. Er det også nødvendig å utvide kulturtesten ved to temperaturer etter at mediet er simulert og fylt?
A: Den totale kulturtiden bør ikke være mindre enn 14 dager. Den kan deles inn i to temperaturer (22,5 grader og 32,5 grader) i minst 7 dager, eller én temperatur (22,5 grader) for direkte dyrking.
33. Vennligst forklar hvilken statistisk metode som brukes og hvordan du beregner tabellen.
Answer: the detailed explanation of the calculation formula, can refer to the State Food and Drug Administration Drug Safety Supervision Department and Drug Certification Administration Center organized by the "Drug production Verification Guide (2003)"(Chemical Industry Press) a book 258.
There are two calculation methods. One is to use the approximate formula of Poisson distribution, that is, P (X >0)=1- e-Np>{{0}}.95, der P er konfidensgrensen, N er antall simulerte flasker eller batcher ,0,1 prosent (sannsynlighet for forurensning)
The other method is a more accurate binomial formula, that is, P (X>{{0}})=1-(1- X), der P er konfidensgrensen, N er antall flasker eller partier og 0,1 prosent (sannsynlighet for forurensning)
På side 259 i boken er det en tabell over sammenhengen mellom simulert pakkemengde, forurensningsmengde og forurensningssannsynlighet i en simulert pakking med 95 prosent konfidensgrense.
34. I den femti-niende filmen på side 72 i utdelingsdokumentet nevnes det at forskjellene i prosedyrer for medium fylling i likheter og forskjeller i prosessverifisering av pulverinjeksjoner, fryse-tørket pulver injeksjoner og små voluminjeksjoner er hovedsakelig hva, hvordan, hvor og hvor skal det slutte?
Svar: for aseptisk pulverinjeksjon har formen av medium fylling noen spesielle egenskaper, hvis du ønsker å forberede simulert aseptisk pulver, tilsett flytende medium til flasken med sprøyte etter pakking; eller del aseptisk medium pulver separat. Tilsett sterilt injeksjonsvann med sprøyte etter fullføring. Hensikten er imidlertid å undersøke den aseptiske garantigraden for hele den aseptiske pakkeprosessen.
35. Hvordan verifisere forseglingen av beholdere?
A: Fysiske og mikrobiologiske metoder brukes ofte for å bekrefte beholderforsegling. Fysisk deteksjon har mange fordeler, som høy følsomhet, praktisk bruk, rask deteksjon og lave kostnader. I løpet av produktets gyldighetsperiode kan fysiske testmetoder brukes for å avgjøre om emballasjens integritet oppfyller de foreskrevne kravene. En viktig grunn for testing av emballasjeintegritet er å sikre at aseptiske produkter forblir sterile.
Derfor, i forsknings- og utviklingsstadiet av produktemballasje, bør vi vurdere å bruke mikrobiell invasjonstest eller fysisk testmetode som er bevist og er mer effektiv enn mikrobiell deteksjon for å oppdage integriteten til produktemballasjen. For stabilitetstesten av produktet i den effektive perioden er det imidlertid vanskelig å utføre den mikrobielle invasjonstesten, så det foreslås å ta i bruk den fysiske deteksjonsmetoden. Mikrobiell invasjonstest er en utfordrende test for integriteten til den endelige steriliseringsbeholderen/forseglingssystemet. I verifikasjonstesten, ta infusjonsflasken eller cillinflasken (hetteglasset), fyll på mediet og steriliser pluggen og dekselet på den vanlige produksjonslinjen. Deretter ble beholderforseglingsoverflaten nedsenket i høy konsentrasjon av flytende bakterieløsning, og mikroorganismeinvasjonen ble tatt ut, dyrket og kontrollert for å bekrefte integriteten til beholderforseglingssystemet. Samtidig var positiv kontrolltest nødvendig for å bekrefte vekstevnen til kulturmediet.
36. Ved bruk av mikrobiell nedsenking for verifisering av beholderforsegling, hvorfor fjerne aluminiumsdekselet på forhånd, etter fjerning av aluminiumsdekselet, er det bare gummiplugg, så i løpet av testen vil det være en lekkasje av væske og påvirke verifiseringsresultatene?
A: fjerningen av aluminiumsdekselet er for å skape en strengere tilstand. I foredraget tas fryse-tørket pulverinjeksjon som eksempel. Vanligvis er det et høyt vakuum i beholderen, som ikke vil forårsake lekkasje. Testeren kan vurdere om fjerning av aluminiumsdeksel er aktuelt i henhold til egenskapene til produktet hans.
37. Ved validering av forseglingsevne, for eksempel validering av aluminiumsfat, kan ikke resultatene observeres ved middels verifisering. Finnes det noen annen metode?
A: for beholdere med aseptiske råvarer, anbefales det å prøve fysiske metoder, for eksempel saltlakeinfiltrasjon.
38. Hva er den generelle mengden prøvetaking per lekkasjevalidering og hva er forlengelsesperioden?
Svar: kan ta minst 10 flasker fra begynnelsen, midten, slutten fra kjertellinjen for å fortsette testen, startverifiseringen bør undersøke forseglingsegenskapen til forskjellige tidspunkt i gyldighetsperioden, og deretter verifisere at den kan utføres en gang i året.
39. Det er krav i valideringsretningslinjene for verifisering av forsegling av store infusjonsprodukter, men det er ingen krav til del-pakke og fryse-tørkede produkter. Er det ikke behov for verifisering av forsegling?
A: stort volum injeksjon, lite volum injeksjon, pulver injeksjon bør være beholderforsegling verifisering.
40. Er tetthetstester på beholder nødvendig i alle injeksjonsformuleringer, som ampuller og saltvannsflasker?
A: Beholderforseglingstest må utføres i alle injeksjonsdoseringsformer som ampuller og saltvannsflasker. Metodene som brukes er imidlertid forskjellige. Den fysiske testmetoden brukes vanligvis i ampuller, og de fysiske og mikrobiologiske metodene brukes i cillin-flasker.