1. I henhold til kravene i EU-beslutningskjeden, kan gjenværende sannsynlighetsmetode med F0 større enn eller lik 8 velges hvis den ikke kan nå 121 grader og sterilisere innen 15 minutter, Spørsmålet er: hvis produktet kan nå 121 grader og steriliseres på 12 minutter, vil da ikke velge 121 grader og 10 minutter? På samme måte, hvis det kan nå 10 minutter, kan ikke 8 minutter tillates, som alle er F0 større enn eller lik 8?
Svar: Fra den matematiske modellen for mikrobiell drap, under samme innledende forurensning, jo høyere steriliserings-F{{0}}-verdi, desto høyere er sterilitetssikkerhetsnivået. Derfor er det åpenbart at for å redusere risikoen for rester av mikroorganismer i produktet, er det logisk å velge høy F0-verdi så mye som mulig.
2. Under forutsetning av stabil produktkvalitet, kan den møte 121 grader, 8 minutter og 115 grader, 30 minutter. Hvilken tilstand bør foretrekkes?
Answer: Regardless of the product's physical and chemical quality stability, theoretically the F{{0}} values reached by these two conditions are almost equal, it doesn't matter which one is preferred. However, in actual production, the heat penetration in the product in the sterilizer, the difference in F0 values actually obtained by products in different parts of the sterilizer, and the difference in F0 between products in different sterilization batches must also be considered. The sterilization process with small difference in heat distribution and small difference in product F0 value should be selected.
3. The sterilization conditions in the application materials are "121 degree , sterilization for 30 minutes". Is this standard?
Answer: "121 degree , sterilize for 30 minutes" itself is not for terminal sterilization, because it is almost impossible to calculate the F0 value in this way. The expression of sterilization conditions can refer to the Chinese Pharmacopoeia 2005 edition appendix two sterilization method 168, 121 degree 15min or 116 degree 40min.
4. Er det hensiktsmessig å bruke samme steriliseringsmetode for 10ml og 20ml injeksjoner av samme sort?
Svar: Den samme typen 10 ml og 20 ml injeksjoner kan steriliseres på samme måte, men en termisk penetrasjonstest bør utføres for å undersøke om den termiske penetrasjonen av prøver med forskjellig volum er konsistent, og steriliseringsmetoden må sikre steriliteten til store-volumprodukter .
5. Når man velger steriliseringsprosessen med høyest sterilitet, kan det komme i konflikt med produktkvaliteten, som relaterte stoffer og stabilitet. Hvordan balansere denne motsetningen? I tillegg markedsføres pulverinjeksjoner i utlandet. Er det nødvendig å foreta en studie om valg av steriliseringsprosess når man søker om innenlandsapplikasjoner?
Svar: Faktisk, i prosessen med å velge steriliseringsprosessen, bør studiet av prøvekvalitetsendringene under forskjellige steriliseringsforhold utføres. Prosessen med å velge steriliseringsprosessen er også en prosess for å balansere sterilitetssikkerhetsnivået og (prøvekvalitet) fysiske og kjemiske indikatorer. Når det gjelder produkter med kliniske behov, bør valget av steriliseringsprosess være basert på det høyeste nivået av sterilitetssikkerhet den kan oppnå. For pulverinjeksjoner som markedsføres i utlandet, bør bruken av pulverinjeksjoner også studeres under innenlandsk deklarering. Hvis hovedstoffet faktisk er ustabilt mot varme og fuktighet, kan samme pulverinjeksjon som i utlandet brukes; hvis ikke mot varme, For vannustabilitet bør en doseringsform med høy grad av sterilitetssikkerhet velges i henhold til hovedlegemidlets natur.
6. Valgprinsippet for den terminale steriliseringsprosessen er å foretrekke F0 større enn eller lik 12 i stedet for F0 større enn eller lik 8; eller F0 Større enn eller lik 8 oppnås?
Svar: Se beslutnings-kjeden for valg av steriliseringsprosesser i EU.
7. Foretrekker metoden for overlevelsessannsynlighet i beslutnings-kjeden også temperaturtilstanden på 121 grader?
Svar: Ikke nødvendigvis. Det bestemmes i henhold til stabiliteten til produktet. Hvis en høyere temperatur og kortere tid kan oppfylle overlevelsessannsynlighetsmetoden, er lavere temperatur og lengre sterilisering bedre for produktet. Hvis produktet ikke tåler den høye temperaturen på 121 grader, kan temperaturen senkes og sørge for at gjenværende sannsynlighet for mikroorganismer er mindre enn 10-6.
8. For termisk ustabile legemidler (som proteiner, biologiske produkter osv.), bør den aseptiske produksjonsprosessen verifiseres direkte.
Svar: For termisk ustabile legemidler (som proteiner, biologiske produkter, etc.), bør den aseptiske prosessen studeres først for å sjekke om det skal brukes sterilfiltrering pluss aseptisk produksjonsprosess, eller aseptisk monteringsprosess; Bekreft deretter prosessen.
9. Har verifiseringen av de ulike parameterne spesifisert i den fullstendige prosessspesifikasjonen for produktet blitt gjort før søknaden om produktregistrering?
Answer: The drug registration management measures stipulate that after the applicant has applied for the "drug registration application form", the applicant will be notified to apply for on-site inspection to the drug certification management center if the applicant meets the requirements after the drug evaluation center reviews. The purpose of the on-site inspection is to confirm the feasibility of the production process, a batch of samples shall be taken at the same time, and the production of the samples shall meet the requirements of GMP. Thus when applying for product registration, you should have sufficient knowledge of the process used for the production of officially marketed products. This understanding is based on the entire process of product and process development, expansion, equipment and system verification, and verification batch production. The purpose of the verification batch is to prove that the process can always produce qualified products within the specified process parameters. Therefore, before proceeding with the verification batch, you should fully understand and be able to control various key variable factors in the process.
10. When verifying the sterilization process, a calibrated probe is generally placed next to the sterilizer control probe. What are the requirements for the temperature difference between the two? Should we follow the proofing standard and only allow a deviation of ±0.5 degree ?
Svar: Generelt sett:
① The independent recording probe and monitoring probe that come with the sterilizer should complete sufficient verification data, and then correct the existing deviation;
② The accuracy of the temperature measuring probe used for verification should be better than the recording probe and monitoring probe that come with the sterilizer;
③One of the functions of the verification itself is to correct the monitoring probe and recording probe that come with the sterilizer to achieve a more accurate temperature value during normal use. At present, there is no such saying that "only allow a deviation of ±0.5 degree ".
Lance
11. I samme produksjonslinje med stort voluminjeksjon, hvis det er en sterilisator som trenger å sterilisere produkter med flere spesifikasjoner (som 250 ml, 100 ml) og produkter med forskjellige steriliseringsparametere (som forskjellig steriliseringstemperatur og -tid), så hvordan å designe verifikasjonen av varmefordeling og varmepenetrering under prosessen med validering og revalidering? Er spesifikasjoner og steriliseringsbetingelser individuelt validert?
Svar: Generelt sett må ulike spesifikasjoner og ulike steriliseringsforhold verifiseres separat. Sterilisering av blandede laster med forskjellige spesifikasjoner anbefales ikke med mindre mye av den relevante informasjonen kan identifiseres.
12. I prosessen med å verifisere eller på nytt verifisere våtvarmesterilisatoren, ved verifisering av varmefordeling og varmepenetrering, hvis 12 eller 16 termoelementer er satt inn i skapet for temperaturtesting, kan kuldepunktet som er funnet være forskjellig i de tre verifikasjonene, hva bør gjøres hvis denne situasjonen oppstår?
Answer: Generally speaking, the cold point of no-load heat distribution should be around a certain location, otherwise it may be caused by equipment, pressure, incomplete air replacement, steam quality and other reasons. For loading thermal penetration, the cold point of the large volume injection (LVP, >100ml) er plassert i det geometriske senteret av produktet og langs den vertikale aksen nederst på produktet, men validering er nødvendig. Plasseringen av kuldepunktet er ikke typisk for injeksjoner med små volum fordi løsningen varmes opp med nesten samme hastighet som sterilisator.
Orienteringen av containeren påvirker også plasseringen av kuldepunktet, og når containeren roteres eller snus, kan det ikke være noe synlig kuldepunkt. Hvis belastningen er konstant, er kapasiteten den samme, det er ingen barriere for dampinntrengning etc., og kuldepunktet fortsatt ikke kan dukke opp igjen, bør mulig usikkerhet i utstyr, prosess, trykk, dampkvalitet etc. kontrolleres.
13. Hva er forskjellen mellom full last varmefordeling og ingen{1}}varmefordeling når det gjelder effekten av sterilisering?
Answer: Both tests measured the temperature distribution in the sterilization chamber, but they did not reflect the temperature and thermal benefit in the product, so they could not directly reflect the sterilization effect of the product.But what's going on in the chamber obviously affects what's going on inside the product.In the verification process, heat distribution tests of no-load, full-load and product heat penetration were carried out successively.The main purpose of such tests is to reveal as much objective information as possible with as few tests as possible.The results of the previous experiment provide information for the later experiment.
14. Er varmefordelingstesten for full last utført med en tom flaske eller med en infusjonsflaske som inneholder WFI?
Svar: Fulllast varmefordelingstester utføres med simulerte prøver.
15. Hvis lastemodus i verifikasjonen er halvlast eller full last, må det verifiseres om det er mellom full last og halv last i fremtidig produksjon?
Svar: For laster mellom full last og halv last, anbefales det å bruke simulert produktfylling for å nå full last for å sikre at lastemodusen ved produksjon er konsistent med den ved validering.
16. Hvordan gjøre varmepenetrasjonstesten?
Answer: The purpose of the heat penetration test is to determine the "coldest point" in the sterilization chamber loading, and to confirm that the point has obtained sufficient asepsis guarantee value in the predetermined sterilization procedure, that is, the residual amount of bacteria Less than or equal to 10-6 and the difference between the temperature of each detection point and the average temperature in the sterilization chamber Less than or equal to 2.5 degree .Verification should be done for changes in operation that may affect the sterilization effect and confirm the operation method.For example, when a stainless steel cover is added to each sterilization tray, the heating time inside the actual product (solution) is 2 minutes later than that without a cover, so add 2 minutes to the sterilization procedure setting.The placement of the thermocouple is consistent with the full load heat distribution test protocol and the standard thermocouple is placed in the center of the sterilization solution.
17,Hva er konseptet med en simulert prøve i en varmepenetrasjonstest, med henvisning til en liten batchprøve i laboratoriet?
Svar: De simulerte prøvene i den termiske penetrasjonstesten refererer til prøvene med samme termiske penetrasjonsytelse som de virkelige prøvene, ikke de små laboratorieprøvene.
18, Må typen biologisk indikator for mikrobiell utfordringstest velges i henhold til sorten? Hvordan velge?
Svar: Type og valg av bioindikator for mikrobiell utfordringstest kan referere til Chinese Pharmacopoeia 2005-utgaven av andre del av vedlegg 169 steriliseringsmetode.
19, Metode for bestemmelse av mikrobiell forurensningsnivå før sterilisering?
Svar: Membranfiltrering er den vanligste metoden. Det bør verifiseres før bruk.
20,Det mikrobielle grensetestresultatet for produktet er 0CFU, og ingen varme-resistente mikroorganismer ble funnet. Kan derfor bacillus subtilis med litt lavere D-verdi brukes som en biologisk indikator for verifikasjon i verifikasjonsprosessen?
Svar:1). Det var ingen årsakssammenheng mellom resultatene av den mikrobielle grensetesten og valg av Bacillus subtilis med noe lavere D-verdi som biologisk indikator.
2). According to the questioner's question, it can be considered that the method of survival probability sterilization is used.For survival probability method of sterilization process to test the survival probability can choose biological indicator, and simply because of the product or packaging itself cannot bear too much killing, and choose to compare the strict process control, and the initial bacteria amount control products, or combined with aseptic filtration process, and so on, and then select the biological indicator sensitivity test, measure the average content of bacteria N0, for not less than 4 gradient bacteria quantity, batch, quantity of the product enough before and after sterilization of microbial limit test (if necessary, also want to test with different sterilization time), to find and get greater than the decline in six logarithmic grades of state parameter, Under the condition that the value of F0 is between 8 to 12, the value of D can be calculated.